Tiêu chuẩn quốc gia TCVN 7391-11:2007 (ISO 10993-11:2006) về Đánh giá sinh học đối với trang thiết bị y tế

Tải văn bản

Thuộc tính
Nội dung
Tiếng anh
Lược đồ

Loại nghiên cứu	Loài gặm nhấm, con	Không phải loài gặm nhấm, con
Cấp tính ^a	5	3
Bán cấp tính	10 (5 trên một giới) ^a	6 (3 trên một giới) ^a
Bán mãn tính	20 (10 trên một giới) ^a	8 (4 trên một giới) ^a
Mãn tính	40 (20 trên một giới) ^{b, c}	^c
^a Thử nghiệm chỉ trong một giới có thể được chấp nhận. Khi một trang thiết bị dự định sử dụng chỉ trong một giới thì thử nghiệm phải được tiến hành trên giới đó. ^b Khuyến nghị đề cập đến một thử nghiệm nhóm mức liều. Nơi nào có các nhóm liều tăng cường bổ sung thì cỡ nhóm khuyến nghị có thể giảm xuống 10 con trên một giới. ^c Cần khuyến nghị từ các chuyên gia tư vấn thống kê về cỡ nhóm nghiên cứu mãn tính. Số lượng con vật thử nghiệm phải dựa trên yêu cầu tối thiểu cần để cung cấp đúng cách dữ liệu có ý nghĩa. Phải giữ lại đủ số động vật khi kết thúc nghiên cứu để đảm bảo đánh giá thống kê các kết quả.

4.5.2. Số lượng nhóm

Một nhóm liều xử lý ở một liều lượng mẫu thử thích hợp trong một loài có thể chỉ ra sự có hoặc không có một nguy cơ gây độc (ví dụ phép thử giới hạn). Tuy nhiên, các nghiên cứu liều đáp ứng hoặc nhiều liều khác cần nhiều nhóm để chỉ ra phản ứng độc.

Số lượng nhóm có thể tăng khi cần tăng liều một cách có chủ định. Khi cần tăng liều, xem xét các ví dụ sau:

- tăng diện tích bề mặt lâm sàng tiếp xúc;

- tăng khoảng thời gian tiếp xúc;

- tăng phần có thể chiết hoặc các hóa chất riêng biệt;

- tăng số lần đưa mẫu thử vào cơ thể trong vòng 24 giờ.

Các phương pháp khác để tăng liều có thể được chấp nhận. Phương pháp sử dụng phải được giải thích.

4.5.3. Đối chứng khi xử lý

...

Bạn phải đăng nhập hoặc đăng ký Thành Viên TVPL Pro để sử dụng được đầy đủ các tiện ích gia tăng liên quan đến nội dung TCVN.

Mọi chi tiết xin liên hệ: ĐT: (028) 3930 3279 DĐ: 0906 22 99 66

4.6. Cách tiếp xúc

Trang thiết bị y tế hoặc các chất được tiết ra từ chúng có thể đi vào cơ thể qua nhiều cách tiếp xúc. Cách tiếp xúc thử phải có liên quan mật thiết về mặt lâm sàng với việc sử dụng trang thiết bị, nếu có thể. Nếu có cách thay thế thì phải giải thích. Các ví dụ về cách đưa mẫu thử vào cơ thể có thể tìm thấy trong Phụ lục A.

4.7. Chuẩn bị mẫu

Hướng dẫn chuẩn bị và ổn định mẫu theo TCVN 7391-12 (ISO 10993-12).

4.8. Lấy liều

4.8.1. Đưa mẫu thử vào cơ thể

Các quy trình phải được thiết kế để tránh các thay đổi sinh lý hoặc các vấn đề sử dụng động vật không trực tiếp liên quan đến độ độc của vật liệu thử. Nếu không thể dùng một liều lượng hàng ngày đủ thể tích hoặc nồng độ, thì liều có thể được dùng theo các phần nhỏ hơn trong một giai đoạn không vượt quá 24 giờ.

Các mẫu thử phải được chuyển giao ở một nhiệt độ có thể chấp nhận được về sinh lý. Nhìn chung, nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ cơ thể là một thông lệ chung. Các thay đổi phải được giải thích.

Tá chất được đưa vào cơ thể qua đường ngoài đường ruột phải tương thích sinh lý. Khi cần phải sử dụng việc lọc mẫu để loại các hạt rồi ghi vào biên bản.

...

Khi cần phải nuôi giữ thì động vật phải được làm thích nghi với thiết bị nuôi giữ trước khi đưa mẫu thử vào cơ thể.

4.8.2. Thể tích liều

Hướng dẫn về thể tích liều được tóm tắt trong Phụ lục B. Khi sử dụng nhiều nhóm liều, sự thay đổi thể tích thử có thể được giảm thiểu bằng cách điều chỉnh nồng độ để đảm bảo một thể tích không đổi ở tất cả các liều. Sử dụng các thể tích liều lớn hơn các thể tích nêu trong Phụ lục B phải được giải thích.

Phải tránh đưa mẫu thử vào cơ thể với thể tích liều lớn qua đường miệng vì chúng có thể choán hết dung tích của dạ dày và chuyển ngay vào ruột nhỏ. Thể tích lớn cũng có thể chảy ngược dòng vào thực quản.

Đưa mẫu thử vào trong cơ cũng cần giới hạn thể tích, điều này phụ thuộc vào cỡ của động vật và vị trí cơ. Thể tích đưa mẫu thử vào trong cơ riêng cho từng loài được trình bày trong Phụ lục B.

Thể tích tiêm tĩnh mạch được thực hiện trong thời gian ngắn khoảng 1 phút. Tốc độ tiêm là yếu tố quan trọng, với loài gặm nhấm, tốc độ này không vượt quá 2 ml/phút.

Để đưa mẫu thử vào cơ thể với thể tích lớn có thể phải tiêm hoặc truyền tĩnh mạch chậm hoặc có thời gian. Không kể đến tốc độ đã tính, tốc độ khi truyền dịch lỏng phải dừng lại hoặc giảm đi nếu động vật biểu hiện thay đổi đáng kể trong điều kiện lâm sàng.

Tốc độ tiêm tĩnh mạch chậm có thể cần cho các mẫu thử bị hạn chế bởi độ hòa tan hoặc độ gây kích thích.

Có thể sử dụng truyền liên tục nếu có chỉ định lâm sàng. Thể tích và tốc độ truyền phụ thuộc vào chất được cho và xem xét kỹ thuật trị liệu bằng dịch lỏng chuẩn. Như một hướng dẫn, thể tích truyền một lần sẽ nhỏ hơn 10 % thể tích máu tuần hoàn trong 2 giờ. Hiệu quả tối thiểu của việc nuôi giữ động vật thử là một nhân tố chính phải xem xét khi truyền kéo dài.

...

4.8.3. Tần suất liều

Tần suất liều dựa trên mối tương quan lâm sàng. Các quy trình tăng cường phải được mô tả và giải thích rõ ràng.

Trong các nghiên cứu độc tính toàn thân cấp tính, động vật phải được tiếp xúc với mẫu thử ở một liều đơn hoặc với các phần của liều đó trong vòng 24 giờ.

Trong các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại, động vật phải được cho liều với mẫu thử hàng ngày, bảy ngày mỗi tuần trong suốt thời gian thử. Các chế độ cho liều khác có thể được chấp nhận nhưng phải giải thích.

4.9. Khối lượng cơ thể và mức tiêu thụ thức ăn/nước

Thay đổi khối lượng cơ thể và thay đổi mức tiêu thụ nước và thức ăn có thể là do các tác động của một vật thử. Do vậy, khối lượng riêng của các con vật được xác định ngay trước khi mẫu thử được đưa vào cơ thể (ví dụ thường trong vòng 24 giờ cho một lần lấy liều đơn hoặc lấy liều cấp tính, và không quá 7 ngày cho các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại) tại các khoảng thời gian đều đặn trong suốt quá trình nghiên cứu và lúc kết thúc nghiên cứu. Khi lấy liều theo khối lượng cơ thể, phải sử dụng khối lượng cơ thể mới nhất.

Đo mức tiêu thụ nước và thức ăn phải được xem xét trong các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại dài hạn.

4.10. Quan sát lâm sàng

Các quan sát lâm sàng phải được tiến hành bởi các nhân viên được đào tạo để đảm bảo báo cáo nhất quán. Tần suất và khoảng thời gian quan sát phải được xác định theo bản chất và độ nghiêm trọng của phản ứng gây độc, tốc độ khởi điểm và thời gian hồi phục. Tần suất quan sát tăng có thể cần thiết trong giai đoạn sớm của một nghiên cứu, đặc biệt trong các nghiên cứu cấp tính. Thời gian xuất hiện và biến mất dấu hiệu độc thì khoảng thời gian và thời điểm chết là quan trọng, đặc biệt nếu có khuynh hướng biểu hiện dấu hiệu lâm sàng bất lợi hoặc gây chết từ từ. Nên áp dụng giết nhân đạo để tránh sự chịu đựng không cần thiết. Các quan sát lâm sàng nói chung phải xem xét đến giai đoạn đỉnh điểm của các tác động báo trước sau khi cho liều.

...

Các quan sát bên chuồng về khả năng sống hoặc các dấu hiệu lâm sàng phải được ghi lại ít nhất một lần mỗi ngày, sử dụng các công cụ miêu tả các tác động lâm sàng phòng thí nghiệm thông thường (xem Phụ lục C).

Các quan sát bệnh tật và tử vong phải được ghi lại ít nhất 2 lần mỗi ngày trong các nghiên cứu lặp lại dài hạn. Sàng lọc rộng hơn đối với các dấu hiệu lâm sàng bất lợi có thể cần xem xét ít nhất trên cơ sở hàng tuần cho các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại dài hạn.

4.11. Bệnh học lâm sàng

Phân tích huyết học và hóa học lâm sàng được tiến hành để nghiên cứu các tác động độc trong mô, cơ quan và các hệ thống khác. Khi được chỉ dẫn, các phân tích này phải được tiến hành trên các mẫu máu nhận được từ các động vật nghiên cứu tiếp xúc lặp lại ít nhất ngay trước khi, hoặc như một phần của thủ tục tiến hành giết động vật đã được lên kế hoạch. Trong một số trường hợp cần cho động vật nhịn ăn uống trước khi lấy mẫu máu. Khi có chỉ dẫn khoa học, phân tích nước tiểu có thể được tiến hành trong tuần cuối cùng của một nghiên cứu tiếp xúc lặp lại dài hạn bằng cách lấy thể tích nước tiểu theo thời gian (ví dụ 16 giờ đến 24 giờ).

Các thông số để đánh giá huyết học, hóa học lâm sàng và phân tích nước tiểu được liệt kê trong Phụ lục D.

4.12. Bệnh học giải phẫu

Khi được chỉ dẫn lâm sàng, phải xem xét các đánh giá tổng quát bệnh học cho các nghiên cứu độc tính toàn thân cấp tính.

Tất cả động vật trong các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại phải được mổ toàn bộ và chi tiết, bao gồm kiểm tra cẩn thận bề mặt bên ngoài cơ thể, tất cả các lỗ miệng, khoang sọ, khoang ngực và khoang bụng cũng như các thành phần bên trong của chúng. Các cơ quan đã chọn để cân phải được cắt khỏi các mô liên kết và khối lượng ướt được tính càng sớm càng tốt để tránh bị khô.

Phụ lục E gợi ý các mô cần được cân và bảo quản trong môi trường cố định thích hợp để kiểm tra mô bệnh học.

...

Bảng 2 - Tóm tắt các quan sát

Quan sát

Cấp tính

Bán cấp tính

Bán mãn tính/mãn tính a

Thay đổi khối lượng cơ thể

...

Bệnh học lâm sàng

a, b

Bệnh học tổng quát

...

Khối lượng cơ quan

Mô bệnh học

a, b

...

^b Phải xem xét các phép đo này khi có chỉ định lâm sàng hoặc nếu thử nghiệm tiếp xúc lâu hơn không lường trước. Danh sách phân tích máu và mô/cơ quan gợi ý được liệt kê trong Phụ lục D và E.

4.13. Thiết kế nghiên cứu

Các thiết kế nghiên cứu được liệt kê trong các phần tiếp theo trong tiêu chuẩn này. Khuyến cáo việc tham vấn các chuyên gia trong thiết kế nghiên cứu.

4.14. Chất lượng điều tra nghiên cứu

Thực hành thực nghiệm tốt giải quyết việc tổ chức, xử lý và các điều kiện trong đó các nghiên cứu phòng thí nghiệm được lập kế hoạch, thực hiện, theo dõi, ghi chép và báo cáo. Các thực hành này được dự định để nâng cao chất lượng và giá trị của dữ liệu thử. Chúng cũng hỗ trợ nỗ lực hài hòa toàn cầu bằng cách tạo thuận lợi cho các giác thư thương mại giữa các quốc gia. Các nghiên cứu độc tính toàn thân phải được tiến hành theo các nguyên tắc như vậy.

5. Độc tính toàn thân cấp tính

5.1. Quy định chung

Độc tính toàn thân cấp tính cung cấp thông tin chung về các nguy cơ đối với sức khỏe có thể nảy sinh do tiếp xúc cấp tính bằng phác đồ lâm sàng đã định. Một nghiên cứu độ độc cấp tính có thể là bước khởi đầu để thiết lập một cách thức lấy liều trong các nghiên cứu bán cấp tính/bán mãn tính và các nghiên cứu khác và có thể cung cấp thông tin về kiểu hoạt động gây độc của một chất bằng cách tiếp xúc lâm sàng đã định. Tiếp sau việc đưa mẫu thử vào cơ thể trong thử nghiệm độc tính toàn thân cấp tính, cần quan sát các tác động (ví dụ dấu hiệu lâm sàng bất lợi, thay đổi khối lượng cơ thể, các phát hiện mô bệnh học vĩ mô) và những cái chết. Con vật cho thấy các dấu hiệu kiệt sức, đau dai dẳng và nghiêm trọng cần phải gây chết nhân đạo ngay lập tức. Các vật liệu bị bào mòn hoặc gây kích thích được biết là gây ra đau và làm kiệt sức đáng kể phải được báo cáo và do vậy không cần thử.

CHÚ THÍCH ICCVAM và ECVAM hiện đang được đánh giá nên các phép thử độ độc tế bào in vitro là một phép thay thế cho thử nghiệm độ độc cấp tính.

...

5.2.1. Chuẩn bị

Động vật trưởng thành và khỏe mạnh được làm thích nghi với các điều kiện phòng thí nghiệm ít nhất 5 ngày trước khi bắt đầu thử. Thời gian ngắn hơn phải được giải thích. Động vật sau đó được lấy ngẫu nhiên và chia thành các nhóm xử lý.

5.2.2. Động vật thực nghiệm

5.2.2.1. Chọn loài

Thông thường sử dụng một loài gặm nhấm (chuột nhắt, chuột cống trắng). Các đặc điểm mô hình (tuổi, khối lượng...) như được mô tả trong 4.2 và 4.3. Nếu không sử dụng các loài gặm nhấm thì phải giải thích khoa học việc sử dụng này.

5.2.2.2. Số lượng và giới tính

Số lượng và loại nhóm, số lượng con vật trong nhóm và giới tính được mô tả trong 4.5.

5.2.2.3. Điều kiện nuôi dưỡng

Nhiệt độ và độ ẩm tương đối trong các buồng nuôi động vật thực nghiệm phải phù hợp với loài, ví dụ (22 ± 3)^oC và độ ẩm tương đối 30 % đến 70 % đối với chuột nhắt. Thông thường tần suất chiếu sáng nhân tạo là 12 giờ chiếu sáng và 12 giờ bóng tối.

...

5.2.3. Điều kiện thử nghiệm

5.2.3.1. Các mức liều

Các mức liều phải như mô tả trong 4.8.

Động vật trong nhóm đối chứng phải được xử lý như trong nhóm thử chỉ trừ không cho chúng các liều của mẫu thử.

5.2.3.2. Quy trình

Động vật nhận được một liều đơn của mẫu thử, hoặc khi cần, nhiều liều trong giai đoạn 24 giờ. Các dấu hiệu độc phải được ghi lại như quan sát thấy, bao gồm thời điểm bắt đầu, mức độ và khoảng thời gian.

Quan sát đều đặn động vật là cần thiết để đảm bảo rằng động vật không bị thiếu hụt khi nghiên cứu do chúng ăn thịt đồng loại, tự phân hủy của mô hoặc do sắp xếp sai. Vào cuối nghiên cứu tất cả động vật sống sót phải được gây chết nhân đạo. Bất kỳ động vật nào hấp hối phải bỏ đi và gây chết nhân đạo khi thấy các hành vi như vậy.

Kế hoạch quan sát và gây chết nhân đạo đã áp dụng nên ngăn ngừa khả năng động vật bị chết do hệ quả trực tiếp của độ độc của mẫu thử.

5.2.4. Khối lượng cơ thể

...

5.2.5. Quan sát lâm sàng

Giai đoạn quan sát cho một nghiên cứu độc tính toàn thân cấp tính ít nhất là 3 ngày hoặc dài hơn khi thấy phù hợp. Tính đặc hiệu về tần suất và loại quan sát được mô tả trong 4.10 và Phụ lục C. Trong mọi trường hợp, quan sát phải tiến hành ở một tần suất và hành động phù hợp, để giảm thiểu sự mất mát của động vật khỏi nghiên cứu, ví dụ mổ xác hoặc đông lạnh những con vật đã chết và cách ly hoặc gây chết những con vật yếu hoặc đang hấp hối. Quan sát bên chuồng phải bao gồm, nhưng không giới hạn, với những thay đổi ở da, lông, mắt và màng nhày, hô hấp, tuần hoàn tự chủ và hệ thần kinh trung ương, hoạt động sinh dưỡng và dạng hành vi bằng các công cụ mô tả trong Phụ lục C.

5.2.6. Bệnh học

5.2.6.1. Bệnh học lâm sàng

Phải xem xét các đánh giá bệnh học lâm sàng khi có chỉ định lâm sàng. Phải tiến hành các kiểm tra sau đây:

a) Huyết học, như mô tả trong Phụ lục D, phải xem xét kiểm tra tại cuối giai đoạn thử.

b) Xác định hóa sinh lâm sàng máu như liệt kê trong Phụ lục D, phải xem xét tại cuối giai đoạn thử. Các vùng thử được xem là thích hợp với các nghiên cứu tiếp xúc cấp tính là chức năng gan và thận. Hóa sinh lâm sàng bổ sung có thể được sử dụng khi cần thiết để mở rộng quan sát các tác động đã quan sát được.

Phân tích nước tiểu về cơ bản là không cần thiết, chỉ tiến hành khi có chỉ dẫn dựa trên độ độc có thể có hoặc quan sát được. Các thông số gợi ý được liệt kê trong Phụ lục D.

5.2.6.2. Bệnh học tổng quát

...

5.2.6.3. Mô bệnh học

Mô bệnh học tổng thể thường không được tiến hành trên các cơ quan và mô từ các động vật trong nghiên cứu độc tính toàn thân cấp tính, trừ khi được chỉ dẫn cụ thể bởi các phát hiện mổ toàn bộ tử thi duy nhất.

5.3. Tiêu chí đánh giá

5.3.1. Quy định chung

Phụ thuộc vào thiết kế thử nghiệm đã sử dụng, áp dụng các tiêu chí đánh giá sau đây:

a) Đối với thử nghiệm kiểu dược điển

- Nếu trong giai đoạn quan sát của một phép thử độc tính toàn thân cấp tính, không một động vật nào xử lý với mẫu thử cho thấy hoạt tính sinh học cao hơn đáng kể so với động vật xử lý với dược tá đối chứng thì mẫu đáp ứng yêu cầu của phép thử này.

- Sử dụng năm động vật, nếu hai hoặc nhiều hơn số con chết, hoặc nếu có hành vi rối loạn hoặc kiệt sức với hai hoặc nhiều hơn số con, hoặc nếu giảm khối lượng cơ thể hơn 10 % trong số ba hoặc nhiều hơn số con thì mẫu không đáp ứng yêu cầu của phép thử.

- Nếu bất kỳ con vật nào xử lý với mẫu cho thấy chỉ có các biểu hiện hoạt tính sinh học nhẹ và không nhiều hơn một con vật cho thấy các triệu chứng hoạt tính sinh học tổng thể hoặc chết thì lặp lại phép thử sử dụng các nhóm gồm mười con.

...

b) Đối với các phép thử độc tính toàn thân cấp tính không theo dược điển

Sự lựa chọn hiện tại để tiến hành đánh giá sử dụng các phương pháp có phạm vi rộng hơn bao gồm bệnh học lâm sàng và giải phẫu, có thể loại trừ sự cần thiết lặp lại phép thử. Tiếp xúc cấp tính có thể gồm đánh giá lại nếu có sự khác nhau không rõ rệt so với đối chứng hiện hành. Sự khác nhau phải được giải thích và nghiên cứu bổ sung thêm năm con vật nữa, nếu có thể áp dụng được.

5.3.2. Đánh giá kết quả

Các phát hiện của một nghiên cứu độc tính toàn thân cấp tính phải được đánh giá cùng với các phát hiện của các nghiên cứu trước, nếu có sẵn, và được xem xét về mặt tác động độc và các phát hiện mổ tử thi toàn bộ, nếu quan sát được. Đánh giá bao gồm quan hệ giữa liều của chất thử, sự có hoặc không có cũng như sự xuất hiện và độ nghiêm trọng của các bất thường, bao gồm bất thường hành vi và lâm sàng, tổn thương toàn bộ, thay đổi khối lượng cơ thể, các tác động tử vong và bất kỳ các tác động chung hoặc riêng nào khác.

5.4. Báo cáo tổng kết

Báo cáo tổng kết cho nghiên cứu độc tính toàn thân cấp tính phải bao gồm các thông tin sau:

a) Chất thử;

- bản chất vật lý, độ tinh khiết và các đặc điểm hóa lý phù hợp;

- dữ liệu nhận dạng khác.

...

- giải thích việc chọn tá dược khác với tá dược liệt kê trong TCVN 7391-12 (ISO 10993-12).

c) Động vật thử

- loài/chủng sử dụng;

- số lượng, tuổi và giới tính của động vật;

- nguồn bao gồm tình trạng vi sinh học (ví dụ được nuôi ngăn hoặc nuôi thông thường), điều kiện ở (nhiệt độ, độ ẩm, chỗ ngủ, chiếu sáng, chế độ ăn, …);

- khối lượng tại thời điểm bắt đầu phép thử.

d) Điều kiện thử

- cơ sở chọn liều;

- chi tiết công thức/chuẩn bị chất thử; nồng độ đạt được; độ ổn định và đồng nhất, nếu phù hợp;

...

- chuyển đổi từ nồng độ chất thử (ppm) sang liều thực (mg/kg BW), nếu có thể áp dụng;

- chi tiết về chất lượng thức ăn, nước uống và chỗ ngủ.

e) Kết quả

- dữ liệu có thể được tóm tắt ở dạng bảng biểu, trình bày cho mỗi nhóm thử và nhóm đối chứng, số lượng con vật khi bắt đầu phép thử, số lượng con vật biểu hiện các dấu hiệu lâm sàng bất lợi và số lượng con vật có thay đổi khối lượng cơ thể;

- khối lượng cơ thể/thay đổi khối lượng cơ thể;

- tiêu thụ thức ăn và nước uống, nếu có thể áp dụng;

- số liệu về phản ứng gây độc theo giới tính và mức độ liều, bao gồm các dấu hiệu về độ độc;

- bản chất, độ nghiêm trọng và khoảng thời gian của các quan sát lâm sàng (có thuận nghịch hay không);

- đánh giá hành vi thần kinh, nếu có thể áp dụng;

...

- phép thử hóa sinh lâm sàng đã dùng và các kết quả với số liệu ranh giới liên quan, nếu có thể áp dụng;

- phép thử phân tích nước tiểu đã dùng và các kết quả với số liệu ranh giới liên quan, nếu có thể áp dụng;

- số liệu về khối lượng cơ thể cuối cùng và khối lượng cơ quan, nếu có thể áp dụng;

- các phát hiện khi mổ xác;

- miêu tả chi tiết tất cả các phát hiện mô bệnh học, nếu có thể áp dụng;

- đánh giá kết quả thống kê và thảo luận ý nghĩa sinh học của chúng.

f) Thảo luận kết quả.

g) Kết luận.

h) Công bố đảm bảo chất lượng.

...

6. Độc tính toàn thân tiếp xúc lặp lại (Độc tính toàn thân bán cấp tính, bán mãn tính và mãn tính)

6.1. Quy định chung

Trong khi độ độc cấp tính đề cập đến các tác động bất lợi của các liều đơn (hoặc tiếp xúc hạn chế) thì một dạng phổ biến hơn của tiếp xúc con người với nhiều trang thiết bị y tế là dạng tiếp xúc lặp lại hoặc liên tục. Các tác động từ tiếp xúc lặp lại hoặc liên tục có thể xảy ra tiềm tàng do tích lũy các hóa chất trong mô hoặc bởi các cơ chế khác, và quan trọng là xác định bất kỳ khả năng xảy ra các trường hợp này thông qua thử nghiệm dài hạn (bán cấp tính, bán mãn tính, mãn tính).

Các phép thử độc tính toàn thân tiếp xúc lặp lại cung cấp thông tin về nguy cơ đối với sức khỏe có thể xuất phát từ tiếp xúc kéo dài bằng cách lâm sàng đã định. Nó cũng có thể cung cấp thông tin về kiểu hoạt động độc của một chất bằng cách tiếp xúc lâm sàng đã định.

Các nghiên cứu độc tính toàn thân tiếp xúc lặp lại sẽ cung cấp thông tin chi tiết về tác động độc, cơ quan đích, khả năng thuận nghịch hoặc các tác động khác và có thể đóng vai trò làm cơ sở để ước tính độ an toàn. Các kết quả của nghiên cứu này cung cấp thông tin quan trọng được phản ánh trong phạm vi của hướng dẫn nghiên cứu bệnh học lâm sàng và giải phẫu.

Các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại nhìn chung không cung cấp các tiêu chí thử nghiệm lại. Nhưng các cỡ nhóm được thiết kế để giúp cho việc đánh giá thống kê các quan sát đã ghi lại được (xem Bảng 1).

Do khoảng thời gian biến đổi đối với các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại nên mẫu thử phải được chuẩn bị như đã yêu cầu để đảm bảo độ ổn định của chúng.

6.2. Thiết kế nghiên cứu

6.2.1. Chuẩn bị

...

6.2.2. Động vật thực nghiệm

6.2.2.1. Chọn loài

Thông thường sử dụng một loài gặm nhấm (chuột cống trắng, chuột nhắt). Các đặc điểm động vật thực nghiệm (tuổi, khối lượng,...) như được mô tả trong 4.2 và 4.3. Nếu sử dụng các loài không thuộc bộ gặm nhấm thì phải giải thích khoa học việc sử dụng này.

6.2.2.2. Số lượng và giới tính

Số lượng và loại nhóm, số động vật trong một nhóm và giới tính được mô tả trong 4.5.1. Khi giải thích khoa học, phải xem xét việc sử dụng các động vật vệ tinh xử lý với mức liều cao cùng với các đối chứng vệ tinh cho một giai đoạn xác định trước, sau khi gây chết nhân đạo cuối cùng. Nhóm này với cả các đối chứng có thể được dùng để kiểm tra các tác động xử lý, bao gồm khả năng thuận nghịch, tồn tại dai dẳng hoặc các tác động độc bị trì hoãn. Đối với các nghiên cứu bán mãn tính thì các động vật vệ tinh phải được giữ lại trong vòng ít hơn 28 ngày.

6.2.2.3. Điều kiện nuôi dưỡng

Nhiệt độ và độ ẩm tương đối trong các buồng nuôi động vật thực nghiệm phải phù hợp với loài, ví dụ (22 ± 3)^oC và độ ẩm tương đối 30 % đến 70 % đối với chuột cống trắng. Thông thường tần suất chiếu sáng nhân tạo là 12 giờ chiếu sáng và 12 giờ bóng tối.

Đối với việc cho ăn, có thể sử dụng các thức ăn phòng thí nghiệm thương phẩm chuẩn có cấp nước uống không hạn chế. Động vật được nuôi trong chuồng theo nhóm giới tính hoặc nuôi riêng biệt; khi nuôi theo nhóm thì không được vượt quá 5 con trong một chuồng.

6.2.3. Điều kiện thử nghiệm

...

Động vật thực nghiệm và đầu tư nguồn khác của nghiên cứu độc tính toàn thân tiếp xúc lặp lại cùng với mục tiêu thiết lập an toàn cho con người, bảo đảm việc xem xét nhiều nhóm để kiểm tra các tác động liều đáp ứng. Mức độ liều như mô tả trong 4.8.

Liều sử dụng cho các phép thử độ độc của các trang thiết bị y tế phải được xác định liên quan đến các kết quả đánh giá rủi ro, cân bằng liều tiếp xúc lâm sàng với sử dụng các nhân tố an toàn, như có thể áp dụng. Đối với các nghiên cứu dài hơn, cần có những nỗ lực để có ít nhất ba mức độ liều và các đối chứng thích hợp. Loại trừ việc xử lý với chất thử, động vật trong nhóm đối chứng phải được xử lý theo cách tương tự như động vật trong nhóm thử.

Không giống như các nghiên cứu hóa học cổ điển về độc tính toàn thân tiếp xúc lặp lại, các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại với các trang thiết bị y tế thường không gây ra các tác động liều đáp ứng, do vậy một tác động độc tại mức độ liều cao nhất là không bắt buộc. Tuy nhiên, sử dụng một phổ liều sẽ cho ước tính có ích về ranh giới của độ an toàn cho con người.

6.2.3.2. Quy trình

Động vật được cho liều với mẫu thử lý tưởng trong 7 ngày/tuần, xuyên suốt giai đoạn nghiên cứu. Đối với các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại dài hạn, việc cho liều trong 5 ngày/tuần có thể chấp nhận được nhưng phải được lập văn bản và giải thích.

6.2.4. Khối lượng cơ thể

Số đo khối lượng cơ thể phải lấy ngay trước khi cho liều, hàng tuần sau khi cho liều đầu tiên nếu được chỉ định theo thời gian nghiên cứu và cuối thời điểm nghiên cứu.

6.2.5. Quan sát lâm sàng

Giai đoạn quan sát cho một nghiên cứu độc tính toàn thân liều lặp lại phải phù hợp với thời gian nghiên cứu. Tính đặc hiệu về tần suất và loại quan sát được mô tả trong 4.10 và Phụ lục C. Trong mọi trường hợp, quan sát phải tiến hành ở một tần suất và phải hành động phù hợp để giảm thiểu sự mất mát của động vật khỏi nghiên cứu ví dụ như mổ xác hay đông lạnh những con vật chết và cách ly hoặc gây chết những con vật yếu hoặc đang hấp hối. Quan sát bên chuồng phải bao gồm, nhưng không giới hạn với những thay đổi ở da, lông, mắt và màng nhày và cả hô hấp, tuần hoàn tự chủ và hệ thần kinh trung ương, hoạt động sinh dưỡng và dạng hành vi sử dụng các công cụ mô tả trong Phụ lục C.

...

6.2.6. Bệnh học

6.2.6.1. Bệnh học lâm sàng

Cần tiến hành các kiểm tra sau đây:

a) Huyết học, như mô tả trong Phụ lục C, phải xem xét kiểm tra tại cuối giai đoạn thử. Phụ thuộc vào độ dài của nghiên cứu mà xem xét việc lấy mẫu thường xuyên hơn.

b) Xác định hóa sinh lâm sàng máu phải được tiến hành tại cuối giai đoạn thử. Phụ thuộc vào độ dài của nghiên cứu mà xem xét việc lấy mẫu thường xuyên hơn. Các vùng thử được xem là thích hợp với các nghiên cứu tiếp xúc lặp lại là cân bằng chất điện phân, trao đổi chất cacbonhydrat, chức năng gan và thận. Chọn các phép thử riêng có thể bị ảnh hưởng bởi quan sát kiểu hoạt động của chất thử. Các xác định gợi ý được liệt kê trong Phụ lục D. Hóa sinh lâm sàng bổ sung có thể được sử dụng khi cần thiết để mở rộng quan sát các tác động đã quan sát được.

Phân tích nước tiểu về cơ bản là không cần thiết, chỉ tiến hành khi có chỉ định dựa trên độ độc có thể có hoặc quan sát được. Các thông số gợi ý được liệt kê trong Phụ lục D.

Số liệu trước đây cho các giá trị thông thường có ích để thiết lập mức độ ranh giới và để so sánh với các đối chứng nghiên cứu hiện có. Nếu số liệu ranh giới trước đây không phù hợp thì phải xem xét đến việc thu thập thông tin này cho các động vật cùng tuổi, giới tính, chủng và nguồn, ưu tiên trong cùng phòng thí nghiệm.

6.2.6.2. Bệnh học tổng quát

Tất cả các con vật phải được mổ toàn bộ xác, bao gồm kiểm tra bề mặt ngoài của cơ thể, tất cả các lỗ miệng, các khoang sọ, khoang ngực và khoang bụng cũng như các thành phần bên trong. Thượng thận, não bộ, mào tinh hoàn, tim, thận, gan, buồng trứng, lá lách, tinh hoàn, tuyến ức, và tử cung phải được cân ướt càng sớm càng tốt sau khi cắt để tránh bị khô và các giá trị thấp giả tạo. Cơ quan và mô liệt kê trong Phụ lục E nên được bảo quản trong môi trường thích hợp để kiểm tra mô bệnh học có thể trong tương lai.

...

a) Mô bệnh học tổng thể nên được tiến hành trên các cơ quan và mô từ con vật trong nhóm đối chứng và nhóm cho liều cao.

b) Tất cả tổn thương tổng thể phải được kiểm tra.

c) Phổi của động vật trong nhóm cho liều thấp và trung gian, nếu được sử dụng, phải được kiểm tra mô bệnh học để lấy bằng chứng về việc nhiễm bệnh, vì điều này cho một đánh giá thuận tiện về trạng thái sức khỏe của động vật. Cũng cần xem xét kiểm tra mô bệnh học của gan và thận trong các nhóm này. Có thể không cần thiết kiểm tra mô bệnh học kỹ hơn trên các động vật trong các nhóm này, nhưng phải luôn luôn tiến hành ở các cơ quan biểu hiện bằng chứng tổn thương trong nhóm liều cao.

d) Khi sử dụng nhóm vệ tinh, mô bệnh học có thể được tiến hành trên mô và cơ quan được xác định là biểu hiện các tác động trong các nhóm đã xử lý.

e) Nhìn chung, đối với các nghiên cứu mãn tính, phải sử dụng động vật canh gác để kiểm soát sự xuất hiện các tác nhân gây nhiễm trùng. Huyết thanh học hoặc mô học của các nhóm canh gác có thể được thực hiện như chỉ định.

6.3. Tiêu chí đánh giá

6.3.1. Quy định chung

Dữ liệu được tóm tắt ở dạng bảng biểu, biểu thị số lượng động vật tại thời điểm ban đầu của nghiên cứu, số lượng động vật tổn thương, loại tổn thương và tỷ lệ động vật mang mỗi loại tổn thương cho từng nhóm thử. Đánh giá thống kê được tiến hành nhưng mối liên quan sinh học phải được xem xét trước tiên. Tất cả các phương pháp thống kê được chấp nhận nói chung có thể được sử dụng; phương pháp thống kê phải được lựa chọn trong khi thiết kế nghiên cứu.

6.3.2. Đánh giá kết quả

...

6.4. Báo cáo tổng kết

Thông tin trong 5.4 phải có trong báo cáo tổng kết đối với nghiên cứu độc tính toàn thân tiếp xúc lặp lại. Ngoài ra phải cung cấp các thông tin sau đây:

- phép thử huyết học đã sử dụng và kết quả với dữ liệu ranh giới tương ứng;

- phép thử hóa sinh lâm sàng đã sử dụng và các kết quả với dữ liệu ranh giới tương ứng;

- phát hiện mô bệnh học;

- đánh giá thống kê các kết quả nếu sử dụng và thảo luận ý nghĩa mặt sinh học của kết quả.

Nghiên cứu độc tính toàn thân dài hạn sẽ cung cấp thông tin về tác động của tiếp xúc lặp lại với một chất thử. Phép ngoại suy kết quả nghiên cứu cho người có giá trị đến một mức độ hạn chế nhưng nó có thể cung cấp thông tin có ích về tiếp xúc cho phép.

Phụ lục A
(tham khảo)

...

A.1. Khái quát

Một số cách đưa mẫu thử vào cơ thể được liệt kê trong A.2 đến A.10. Các cách khác để đưa mẫu thử vào cơ thể có thể thích hợp hơn về mặt lâm sàng và nên được sử dụng. Cách đưa mẫu thử vào cơ thể thích hợp nhất nên được sử dụng. Nếu dùng cách thay thế để đưa mẫu thử vào cơ thể thì phải giải thích. Nên có sự tư vấn của các chuyên gia khi thiết kế nghiên cứu phù hợp.

A.2. Ngoài da

Các phép thử độc tính toàn thân qua đường ngoài da có thể thích hợp với các trang thiết bị sử dụng bề mặt. Phải xem xét đến hạn chế của việc đưa mẫu thử vào miệng động vật.

A.3. Cấy dưới da

Các phép thử độc tính toàn thân qua đường cấy ghép có thể thích hợp với các trang thiết bị cấy ghép. Phép thử có thể thích hợp cho thử nghiệm trực tiếp một vật liệu bằng cách ứng dụng đến một vùng chung hoặc riêng. Hình dạng và cấu trúc của vật thử cần phải được xem xét. Các phương pháp cấy ghép có thể tìm thấy trong TCVN 7391-6 (ISO 10993-6).

A.4. Hít vào

Các phép thử độc tính toàn thân qua đường thở có thể thích hợp với các trang thiết bị có môi trường tiếp xúc cho phép hóa chất dễ bay hơi qua, hoặc với mẫu thử dạng hơi/hạt có thể hít vào. Phương pháp cụ thể cho cách này có thể tìm thấy trong hầu hết các văn bản chuyên dùng nhất về độc học do hít vào.

A.5. Nội bì

...

A.6. Trong cơ

Các phép thử độc tính toàn thân qua đường trong cơ có thể thích hợp với các trang thiết bị có môi trường tiếp xúc là mô cơ cho phép hóa chất thấm qua. Mẫu thử thường được đưa trực tiếp vào mô cơ bằng cách tiêm hoặc cấy phẫu thuật. Các vị trí cần được chọn lựa để giảm thiểu sự mất chức năng hoặc khả năng đau do phá hủy thần kinh bởi căng sợi cơ do mẫu thử được tiêm vào hoặc được cấy ghép. Các vị trí phải được luân phiên nhau cho các nghiên cứu liều lặp lại, ví dụ các công thức không chứa dịch có thể giữ lại như kho chứa trong vòng hơn 24 giờ. Sử dụng nhiều vị trí xử lý phải được mô tả và chứng minh rõ ràng.

A.7. Trong bụng

Các phép thử độc tính toàn thân qua đường vào bụng có thể thích hợp với các trang thiết bị có môi trường tiếp xúc là đường dịch hoặc khoang bụng cho phép hóa chất thấm qua. Đây cũng là cách thích hợp khi chất chiết không nên đưa theo đường tĩnh mạch, chẳng hạn như với các chất chiết dầu không phân cực và khi có các hạt. Cách này thích hợp để lọc dịch tiêm tĩnh mạch. Mẫu thử thường được đưa trực tiếp vào khoang bụng. Tính toán tần suất liều lượng nên xem xét đến vật thử được đưa bằng cách này được hấp thụ chủ yếu qua tuần hoàn bàng hệ và chính vì vậy, phải đi qua gan trước khi vào hệ tuần hoàn chung. Phải thận trọng không tiêm vào dạ dày hoặc đường ruột.

A.8. Trong tĩnh mạch

Các phép thử độc tính toàn thân qua đường tĩnh mạch có thể thích hợp với các trang thiết bị có môi trường tiếp xúc trực tiếp hoặc gián tiếp với đường dịch lỏng hoặc máu cho phép hóa chất thấm qua. Các mẫu thử thường được đặt vào hoặc truyền trực tiếp vào hệ mạch. Nếu có các hạt thì phải xem xét việc chuyển bằng cách qua đường trong bụng hoặc lọc mẫu. Thể tích liều khuyến nghị và tốc độ truyền cho các nghiên cứu trong tĩnh mạch với các loài động vật phòng thí nghiệm đã sử dụng phổ biến nhất được liệt kê trong Phụ lục B.

Phải thận trọng để giảm thiểu khả năng tiêm mẫu thử ra ngoài mạch. Tiêm thường mất 5 phút hoặc nhiều hơn và phải xem xét việc sử dụng một kim tiêm bướm hoặc ống thông dò tĩnh mạch.

A.9. Miệng

Các phép thử độc tính toàn thân qua đường miệng có thể thích hợp với các trang thiết bị tiếp xúc trực tiếp hoặc gián tiếp với niêm mạc miệng, hoặc với các sản phẩm có các ứng dụng trong ruột khác. Mẫu thử thường được đưa vào bằng ống đưa thẳng vào dạ dày. Động vật thực nghiệm thường bị nhịn đói trước khi đưa mẫu thử vào. Thời gian nhịn đói có thể từ vài giờ đến qua đêm, với khoảng thời gian ngắn hơn cho các động vật có tốc độ trao đổi chất cao hơn. Tiếp theo giai đoạn bỏ đói, động vật phải được cân và sau đó chỉ được đưa một liều mẫu thử vào dựa trên khối lượng cơ thể. Sau khi đưa mẫu thử vào, có thể không bổ sung thức ăn 3 giờ đến 4 giờ. Khi đưa một liều thành từng phần nhỏ qua một giai đoạn nhất định thì có thể cần cung cấp cho động vật thức ăn và nước uống phụ thuộc vào độ dài của giai đoạn.

...

Các phép thử độc tính toàn thân bằng con đường dưới da có thể thích hợp với một trang thiết bị có môi trường tiếp xúc dưới da cho phép hóa chất thấm qua. Các mẫu thử thường được đưa trực tiếp vào vùng dưới da bằng cách tiêm hoặc cấy ghép. Sử dụng nhiều vị trí xử lý phải được mô tả và chứng minh rõ ràng.

Phụ lục B
(tham khảo)

Thể tích liều

B.1. Khái quát

Các nguyên tắc nghiên cứu động vật nhân đạo yêu cầu tất cả những nỗ lực cần có để giảm thiểu hoặc loại bỏ tất cả các tác động bệnh học và sinh lý có hại. Các giá trị được liệt kê trong Bảng B.1 là các giới hạn tối đa được báo cáo trong tài liệu. Các giá trị này không được xem như là một khuyến nghị trong tiêu chuẩn này, nhưng các nhà nghiên cứu nên áp dụng các giới hạn trên liên quan đến các nhân tố như khối lượng cơ thể/diện tích bề mặt, tốc độ đưa mẫu thử vào cơ thể, các đặc điểm lý hóa và sinh học của mẫu thử và chủng động vật. Phải cố gắng giảm thiểu thể tích liều khi xem xét các yếu tố điều chỉnh này.

Bảng B.1 - Thể tích liều tối đa để đưa mẫu thử vào cơ thể

Loài

Dưới da

...

Trong cơ

ml/kg

Trong bụng

ml/kg

Nuốt qua ống

ml/kg

Tĩnh mạch

ml/kg

Chuột cống trắng

...

Chuột nhắt

...

Thỏ

Chó

...

Khỉ

CHÚ THÍCH Các quy chuẩn của từng quốc gia có thể không sử dụng các thể tích tối đa nêu trên. Nhìn chung kiến nghị rằng đưa mẫu thử vào trong cơ ở loài gặm nhấm không vượt quá 0,1 ml/vị trí (chuột nhắt) và 0,2 ml/vị trí (chuột cống trắng).

...

Xem Thư mục tham khảo, Phần 2 [10-15].

Phụ lục C
(tham khảo)

Quan sát và dấu hiệu lâm sàng thông thường

Bảng C.1 - Quan sát và dấu hiệu lâm sàng thông thường

Quan sát lâm sàng

Dấu hiệu quan sát

Hệ thống liên quan

Hô hấp

...

CNS, phổi, tim

Hoạt động thần kinh vận động

Tăng/giảm trạng thái ngủ lơ mơ, mất thăng bằng, mê man, chứng giữ nguyên thế, sự mất điều hòa, vận động khác thường,kiệt sức, rùng mình, tạo bó

CNS, vận động sinh dưỡng, giác quan, thần kinh cơ, thần kinh tự chủ

Rối loạn

Chứng giật rung, trương lực, giật rung-trương lực, ngạt, uốn người ra sau

CNS, thần kinh cơ, thần kinh tự chủ, hô hấp

Phản xạ

Màng sừng, đứng thẳng, xúc giác cơ, ánh sáng, phản xạ giật mình

...

Dấu hiệu thị giác

Chảy nước mắt, thu hẹp đồng tử, tật giãn đồng tử, lồi mắt, chứng sa mi mắt, mờ đục, viêm mống mắt, viêm màng kết, giãn màng nháy

Thần kinh tự chủ, kích ứng

Dấu hiệu tim mạch

Nhịp tim chậm, nhịp tim nhanh, chứng loạn nhịp, sự giãn mạch, sự co mạch

CNS, thần kinh tự chủ, tim mạch, phổi

Tiết nhiều nước bọt

Vượt mức

Thần kinh tự chủ

...

Lông bờm xờm

Thần kinh tự chủ

Chứng mất cảm giác đau

Giảm phản ứng

CNS, giác quan

Tiếng cơ

Giảm trương lực, tăng trương lực

Thần kinh tự chủ

Dạ dày - ruột

...

CNS, thần kinh tự chủ, giác quan, vận động GI, thận

Phù, ban đỏ

Phá hủy mô, kích ứng

Phụ lục D
(tham khảo)

Dự kiến các phép đo huyết học, hóa học lâm sàng và phân tích nước tiểu

D.1. Huyết học

- Khả năng đông máu (PT, APTT)

...

- Haematocrit

- Đếm tiểu cầu

- Đếm tế bào hồng cầu

- Đếm tế bào bạch cầu

- Chênh lệch WBC

D.2. Hóa học lâm sàng

- Albumin

- ALP

- ALT

...

- Canxi

- Clorit

- Cholesterol

- Creatinin

- GGT

- Glucoza

- Photphat vô cơ

- Kali

- Natri

...

- Protein tổng số

- Triglycerít

- Nitơ urê

- Các enzim bổ sung phù hợp về mặt khoa học

- Mức độ globulin miễn dịch có thể được xem như một chỉ thị của độ độc hệ miễn dịch

D.3. Phân tích nước tiểu (lấy mẫu theo thời gian, ví dụ 16 giờ đến 24 giờ)

- Dạng

- Bilirubin (sắc tố màu da cam)

- Glucoza

...

- Máu huyền bí

- Protein

- Cặn

- Khối lượng riêng hoặc độ thẩm thấu

- Thể tích

- Các phép thử khác thích hợp về khoa học nếu vật thử bị nghi là gây ra độc tính cho các cơ quan cụ thể (nhìn chung cần lấy mẫu để lạnh).

Phụ lục E
(tham khảo)

Dự kiến danh mục các cơ quan cho đánh giá mô bệnh học

...

- Toàn bộ vùng tổn thương (bao gồm cả vị trí xử lý)

- Động mạch chủ

- Xương ống (xương đùi, xương sườn hoặc xương ức)

- Não* (các phần đại diện gồm não, tiểu não và học cầu)

- Manh tràng

- Kết tràng

- Tá tràng

- Mào tinh hoàn*

- Thực quản

...

- Túi mật (nếu có)

- Tim*

- Hồi tràng

- Ruột chay

- Thận*

- Gan*

- Phổi và khí quản (được bảo quản bằng cách thổi phồng với chất cố định và sau đó ngâm nước)

- Hạch lympho (tại chỗ để bao trùm cả vị trí đưa mẫu thử vào cơ thể và xa để bao trùm các tác động toàn thân)

- Tuyến vú (con cái)

...

- Ống mũi (cho các nghiên cứu hít vào)

- Dây thần kinh (vùng hông hoặc chày) có thể ưu tiên gần với cơ

- Buồng trứng*

- Tuyến tụy

- Tuyến cận giáp

- Tuyến yên

- Tuyến tiền liệt

- Trực tràng

- Tuyến nước bọt

...

- Da

- Tủy sống

- Lá lách*

- Mỏ ác

- Dạ dày

- Tinh hoàn*

- Tuyến ức*

- Tuyến giáp

- Khí quản

...

- Tử cung* (bao gồm cổ và ống)

- Âm đạo

Phụ lục F
(tham khảo)

Thông tin về chất gây sốt do vật liệu

Gây sốt là khả năng một hóa chất hoặc chất khác gây ra phản ứng sốt. Phản ứng sốt có thể do vật liệu, nội độc tố gây ra hoặc có thể do các chất khác, ví dụ các thành phần của vi khuẩn gram dương và nấm. Tiêu chuẩn này chỉ quan tâm đến gây sốt do vật liệu.

Không cần thiết thử khả năng gây sốt in vivo của tất cả các trang thiết bị y tế mới. Tuy nhiên, vật liệu mang các thực thể hoặc các hóa chất trước đây đã gây ra phản ứng sốt thì phải được đánh giá khả năng gây sốt do vật liệu. Nhiễm nội độc tố có thể là một nguồn của phản ứng gây sốt, và không được nhầm lẫn với phản ứng gây sốt do vật liệu.

- Gây sốt do nội độc tố

Dạng gây sốt này bắt nguồn từ nội độc tố có hoạt tính sinh học của vi khuẩn gram dương, thường là một quá trình nhiễm gây sốt trong quá trình chế tạo trang thiết bị y tế và được đánh giá bằng cách đo lượng nội độc tố ở trang thiết bị bằng một phép thử LAL đặc hiệu nội độc tố không cần phép thử trên thỏ.2)

...

Loại gây sốt này bắt nguồn từ các nhân tố không liên quan đến nội độc tố. Sau đây là danh mục các chất được biết là gây ra một phản ứng sốt không phải là nội độc tố:

- Chất gây sốt nội sinh (ví dụ như IL-1, IL-6, TNFα, INF- g);

- Prostaglandin;

- Các chất cảm ứng (ví dụ như axit polyadenylic, axit polyuridylic, axit polybionosinic và axit polyribocytidylic);

- Các chất phá hủy chức năng của trung tâm điều hòa nhiệt (ví dụ như LSD, cocain, morphin);

- Các chất không cặp đôi của phản ứng phosphoryl hóa ôxi hóa (ví dụ như 4,6-dinitro-o-cresol, dinitrophenol, axit picric);

- N-phenyl-b-naphthylamin và aldo-α-naphthylamin (cơ chế gây sốt chưa được biết);

- Ngoại độc tố của vi khuẩn (ví dụ như TSST-1, SEA, Spe F, Spe C);

- Chất truyền dẫn thần kinh (ví dụ như noradrenalin, serotonin);

...

Để phát hiện khả năng gây sốt do vật liệu, phép thử hiện kiến nghị gây sốt trên thỏ có một phổ rộng để phát hiện hoạt tính gây sốt hiện được kiến nghị. Các phương pháp tiến hành phép thử gây sốt trên thỏ có thể thấy trong Dược điển Hoa Kỳ, Dược điển Châu Âu và Dược điển Nhật Bản. Phép thử LAL không phù hợp để xác định khả năng gây sốt của những chất này. Nếu có phương pháp khác để phát hiện khả năng gây sốt không phải do nội độc tố được phát triển và có giá trị thì các phương pháp này sẽ được xem xét để thay thế phép thử trên thỏ.

Các thành tựu gần đây là các phương pháp dựa trên giải phóng cytokin bởi bạch cầu mono/các đại thực bào có thể phát hiện sự gây sốt liên quan đến các thành phần của vi khuẩn gram dương, vi khuẩn gram âm và nấm. Các phương pháp này không có giá trị đối với khảo nghiệm khả năng gây sốt do vật liệu.

Thư mục tài liệu tham khảo

1. Phần chung

[1] U.S./EPA PB 86/108958 và 89/124077

[2] U.S./EPA Toxicological principles for the safety assessment of direct food additives (Các nguyên lý độc học để đánh giá độ an toàn của phụ gia thực phẩm trực tiếp), 1982.

[3] U.S Code of Federal Regulation 1500.40: Method of Testing Toxic Substances (Phương pháp thử nghiệm chất độc)

[4] Dược điển Hoa Kỳ 26: Biological Reactivity Tests, In Vivo (Phép thử phản ứng sinh học in vivo); The National Formulary 21, Rockville, MD; Pharmacopoeial Convention, 2003 pp. 2028-2032

...

[6] SN119800:1990, Biological Evaluation of Dental Materials (Đánh giá sinh học vật liệu nha khoa)

[7] Dược điển Châu Âu, Xuất bản lần thứ 4, 2002

[8] MHLW Notification No.0213001(2003.02.13) Principles for Biological Safety Evaluation of Medical Devices (Các nguyên tắc để đánh giá an toàn sinh học của trang thiết bị y tế)

[9] Halle, W. (2003) The Registry of Cytotoxicity: Toxicity testing in cell cultures to predict acute toxicity (LD₅₀) and to reduce animal testing [Đăng ký độ độc tế bào:Thử nghiệm độc tính trong nuôi cấy tế bào để dự đoán độc tính cấp (LD₅₀) và để giảm thử nghiệm động vật], ATLA 31:89-98

2. Tham khảo thể tích liều

[10] HULL, R.M. Guideline limit volumes for dosing animals in the preclinical stage of safety evaluation (Hướng dẫn thể tích giới hạn để cấp liều động vật trong giai đoại tiền lâm sàng của việc đánh giá an toàn), Human and Environmental Toxicology, 1995, 14, pp. 305-307

[11] DERELANKO, M.J. và HOLLINGER, M.A. CRC Handbook of Toxicology (Sổ tay độc học), CRC Press, NY, 2^nd edition, 2001, p. 98

[12] DIEHL, K.-H. et al. A good practice guide to the administration of substances and removal of blood, including routes and volumes, J. Applied toxicology, 21, 2001, pp. 15-23

[13] MORTON, D. et al. Effects of infusion rates in rats receiving repeated large volumes of intravenous saline solution, Laboratory Animal Sciences, 47, 1997, pp. 656-659

...

[15] MORTON, D.B. et al. Refining procedures for the administration of substances. Report of the BVAAWF/FRAME/RSPCA/UFAW Joint Working Group on Refinement, Laboratory Animals, 35, 2001, pp 1-41

MỤC LỤC

Lời nói đầu

Lời giới thiệu

1. Phạm vi áp dụng

2. Tài liệu viện dẫn

3. Thuật ngữ, định nghĩa

4. Xem xét chung

...

6. Độc tính toàn thân tiếp xúc lặp lại

Phụ lục A (tham khảo) Các cách đưa mẫu thử vào cơ thể

Phụ lục B (tham khảo) Thể tích liều

Phụ lục C (tham khảo) Quan sát dấu hiệu lâm sàng thông thường

Phụ lục D (tham khảo) Dự kiến các phép đo huyết học, hóa học lâm sàng và phân tích nước tiểu

Phụ lục E (tham khảo) Dự kiến danh mục các cơ quan cho đánh giá mô bệnh học

Phụ lục F (tham khảo) Thông tin về chất gây sốt do vật liệu

Thư mục tài liệu tham khảo

...

Mô bệnh học tổng quát phải được tiến hành trên các cơ quan và mô đã được bảo quản của tất cả các con vật trong nhóm liều đối chứng và nhóm liều cao nhất. Các kiểm tra này cả mô/cơ quan đích đến đặc hiệu nếu cần thiết phải được mở rộng ra các con vật của các nhóm liều khác nếu những thay đổi liên quan đến xử lý được quan sát trong nhóm liều cao nhất.

2) Thử nghiệm LAL: AAMI/ST72 - Nội độc tố vi khuẩn - Các phương pháp thử, giám sát thường quy và các phương pháp thay thế cho thử nghiệm theo lô.

Nội dung văn bản đang được cập nhật

Tiêu chuẩn quốc gia TCVN 7391-11:2007 (ISO 10993-11:2006) về Đánh giá sinh học đối với trang thiết bị y tế - Phần 11: Phép thử độc tính toàn thân

Số hiệu:	TCVN7391-11:2007
Loại văn bản:	Tiêu chuẩn Việt Nam
Nơi ban hành:	***
Người ký:	***
Ngày ban hành:	01/01/2007
Ngày hiệu lực:	Đã biết
Tình trạng:	Đã biết

Văn bản được hướng dẫn - [0]

Văn bản được hợp nhất - [0]

Văn bản bị sửa đổi bổ sung - [0]

Văn bản bị đính chính - [0]

Văn bản bị thay thế - [0]

Văn bản được dẫn chiếu - [3]

Văn bản được căn cứ - [0]

Văn bản liên quan ngôn ngữ - [0]

Văn bản đang xem

Tiêu chuẩn quốc gia TCVN 7391-11:2007 (ISO 10993-11:2006) về Đánh giá sinh học đối với trang thiết bị y tế - Phần 11: Phép thử độc tính toàn thân

Văn bản liên quan cùng nội dung - [5]

Văn bản hướng dẫn - [0]

Văn bản hợp nhất - [0]

Văn bản sửa đổi bổ sung - [0]

Văn bản đính chính - [0]

Văn bản thay thế - [1]

- 14 +

Tải Văn bản tiếng Việt
Tải Văn bản gốc

Chưa có Video

Hãy đăng nhập hoặc đăng ký Tài khoản để biết được tình trạng hiệu lực, tình trạng đã bị sửa đổi, bổ sung, thay thế, đính chính hay đã được hướng dẫn chưa của văn bản và thêm nhiều tiện ích khác