Bảng 2 - Môi trường nạp đầy - Xác nhận chất lượng lại tính năng định kỳ

Số tái tạo tối thiểu

Số đơn vị được nạp đầy trên một tái tạo

Đơn vị nhiễm

Hành động

Hai lần mỗi năm ^a

< 5 000

1

Điều tra, xác nhận khởi động lại

...

...

...

1

Điều tra, xem xét việc lặp lại một môi trường đổ đầy

> 1

Điều tra, biện pháp khắc phục, xác nhận khởi động lại

> 10 000

1

Điều tra

> 1

Điều tra, biện pháp khắc phục, xác nhận khởi động lại

...

...

...

11. Phép thử vô khuẩn

11.1. Quy định chung

Khi có yêu cầu thử nghiệm độ vô khuẩn đối với các sản phẩm thực hiện vô khuẩn, thử nghiệm này phải tiến hành đối với từng lô. Phép thử vô khuẩn theo dược điển được sử dụng khi phương pháp này là có thể áp dụng được. Khi không có phương pháp riêng trong dược điển có thể áp dụng cho một sản phẩm cụ thể thì nhà sản xuất phải quy định phương pháp sử dụng.

CHÚ THÍCH 1 Ví dụ dược điển châu Âu, dược điển Nhật Bản, dược điển Hoa Kỳ.

CHÚ THÍCH 2 Trong quyền hạn nhất định thực thi pháp lý các chuyên gia có thẩm quyền yêu cầu chấp thuận phép thử vô khuẩn không có trong dược điển.

11.2. Điều tra đơn vị dương tính từ phép thử về độ vô khuẩn

11.2.1. Các đơn vị dương tính từ một phép thử vô khuẩn phải được đánh giá và phải khởi đầu việc điều tra để xác định nguồn gốc nhiễm bao gồm liệu việc sinh trưởng đã xảy ra do nhiễm trong quá trình thử.

11.2.2. Phải thực hiện hành động đánh giá tương quan giữa loại vi sinh vật phát hiện trong môi trường sản xuất và trong phòng thử độ vô khuẩn và điều đó tách riêng khỏi đơn vị dương tính sử dụng thử về độ vô khuẩn.

CHÚ THÍCH Hướng dẫn tiếp theo về điều tra các vi sinh vật được phân lập từ đơn vị dương tính bằng cách sử dụng phép thử về vô khuẩn có thể tìm thấy trong các dược điển.

...

...

...

Phụ lục A

(tham khảo)

Ví dụ về biểu đồ phát triển

CHÚ DẪN

...

...

...

Vùng hỗ trợ trực tiếp bên ngoài APA

Vùng quy trình tới hạn

Vùng hỗ trợ trực tiếp

Hình A.1 - Ví dụ một quá trình vô khuẩn phân chia thành các thao tác đơn vị

Phụ lục B

(tham khảo)

Yếu tố cơ bản của định nghĩa về quá trình vô khuẩn

Bản danh mục sau đây chứa đựng các yếu tố cơ bản phải được sưu tập để xác lập và văn bản hóa định nghĩa một quá trình vô khuẩn:

...

...

...

b) yêu cầu luật định và chỉ dẫn có thể áp dụng;

c) hệ thống quản lý chất lượng có thể áp dụng;

d) thiết kế các phương tiện;

e) thiết kế thiết bị;

f) sản phẩm và hệ thống phân phối;

g) quá trình và công nghệ đã thực hiện;

1) sản phẩm và chuẩn bị thành phần;

2) tiệt khuẩn/khử chất gây sốt cho sản phẩm, thành phần và thiết bị;

3) ngăn chặn quá trình vô khuẩn, tức là RABS (hệ thống rào cản hạn chế tiếp cận), bộ cách ly hoặc phòng sạch;

...

...

...

5) phương pháp sản xuất sản phẩm;

6) đảm bảo độ nguyên vẹn của bao bì/bao gói;

h) chương trình kiểm soát và theo dõi môi trường;

i) kế hoạch xác nhận chủ yếu (ví dụ mô phỏng quá trình, xác nhận hoạt động của đơn vị);

j) quá trình thay đổi kiểm soát;

k) quá trình giải thoát sản phẩm

Trong chuẩn bị xác định quá trình vô khuẩn, các sản phẩm có thể được nhóm lại với nhau trên cơ sở đặc tính kỹ thuật và sự trình diễn của chúng.

CHÚ THÍCH Xem ví dụ một biểu đồ phát triển trong Phụ lục A là có ích để tổ chức quá trình vô khuẩn bởi những hoạt động đơn vị.

...

...

...

(tham khảo)

Ví dụ rủi ro đặc trưng

Bảng C.1 được nêu ra chỉ để hướng dẫn. Bảng gồm các ví dụ rủi ro đặc trưng có thể có liên quan đến chiến lược quản lý rủi ro.

Bảng C.1 - Ví dụ rủi ro đặc trưng kể cả ví dụ các biện pháp kiểm soát

Khía cạnh

Ví dụ

Ví dụ rủi ro vi sinh đặc trưng

Ví dụ các biện pháp kiểm soát ^a

Thành phần

...

...

...

— Sản phẩm tự nhiên

— Nguồn gốc tổng hợp

— Thành phần có hoạt tính biôxit

— Số lượng cao men, mốc, khuẩn

— Nấm

— Vi rút

— Mức nội độc tố

— Prion

— Chọn nhà cung cấp chấp thuận

...

...

...

— Nhà cung cấp có chứng chỉ

— Kiểm soát nguyên liệu đầu vào

— Kiểm soát lọc vi sinh vật tạp nhiễm (men, mốc, khuẩn)

— Siêu lọc (nội độc tố)

Bản chất của sản phẩm

— Dung dịch (gìn giữ hoặc không gìn giữ)

— Dạng hỗn dịch

— Dạng bột tinh thể

— Dạng bột động lạnh

...

...

...

— Dụng cụ rắn

— Sản phẩm kết hợp Công thức có hoạt tính biôxit

— Có khả năng hỗ trợ vi khuẩn sinh trưởng

— Tăng vi sinh vật tạp nhiễm

— Nhiễm nội độc tố

— Nhiễm trong quá trình sản xuất

— Thực hiện nghiên cứu sinh trưởng trên sản phẩm (nếu căn cứ vào nước, không bảo quản)

— Dạng liều đơn

— Xác định hoạt tính của nước

...

...

...

— Làm lạnh lượng lớn không vô khuẩn

— Trong quá trình theo dõi vi sinh vật tạp nhiễm

Trưng bày sản phẩm/thiết kế sản phẩm

— Ống thuốc tiêm

— Lọ nhỏ

— Bơm tiêm đã dùng

— Dạng dùng hàn kín

— Túi đa liều

—  Nhiễm trong quá trình sản xuất

...

...

...

— Thử độ nguyên vẹn của túi chứa

— Sử dụng RABS hoặc bộ cách ly

— Bộ lọc kép, bộ lọc cuối cùng sát với điểm đổ đầy

— Chương trình môi trường bao gồm việc theo dõi liên tục hạt

Độ phức tạp kỹ thuật của quá trình sản xuất

— Sản xuất nhiều giai đoạn

— Các bước lắp ráp thủ công

— Dụng cụ phân phối phức tạp

— Nhiễm trong quá trình sản xuất

...

...

...

— Tạo áp lực thùng chứa vô khuẩn trong thời gian làm việc

— CIP/SIP của tất cả các phần tiếp xúc với sản phẩm vô khuẩn

— Lắp ráp bằng máy chống bằng tay

— Vận chuyển tự động tải và không tải sản phẩm khô lạnh

Sử dụng lâm sàng dự kiến của sản phẩm

— Sử dụng tại chỗ

— Sử dụng ngoài ruột

— Dùng cho mắt

— Liều đơn/sử dụng kép

...

...

...

— Trưng bày nhiều liều thuốc không bảo quản

— Tác động tiềm ẩn của sản phẩm

— Trang thiết bị thuận tiện cho bệnh nhân

— Trang thiết bị thuận tiện cho y tá (ví dụ khôi phục lại chai nhỏ)

— Nghiên cứu thời gian trong sử dụng

— Hệ thống bảo quản mới

^a Các ví dụ trên chỉ là ví dụ; biện pháp khác có thể có sẵn và có thể có hiệu quả lớn hơn cho việc áp dụng riêng

Phụ lục D

...

...

...

So sánh sự phân loại phòng sạch

Tiêu chuẩn này đã tham khảo ISO 14644-1 chỉ về phân loại. Phụ lục này nêu ra thông tin về hệ thống phân loại khu vực và/hoặc quốc gia khác.

Bảng C.1 - Ví dụ rủi ro đặc trưng kể cả ví dụ các biện pháp kiểm soát

Phân loại theo

ISO 14644-1
(hạt > 0,5 mm/m³)

ISO 13408-1

Truyền thống ^a
(hạt ³ 0,5 mm/ft³)

Hướng dẫn EU GMP Phụ lục 1^b
(lúc hoạt động)

Hướng dẫn EU GMP Phụ lục 1^b
(lúc ngừng)

...

...

...

Khu vực xử lý tới hạn

100

Mức A

Mức A và B

6 (35 200)

Không xác định

1 000

Không xác định

Không xác định

...

...

...

Vùng hỗ trợ trực tiếp

10 000

Mức B

Mức C

8 (3 520 000)

Vùng hỗ trợ gián tiếp^c

100 000^c

Mức C

Mức D

...

...

...

Mức D

Không xác định

^a Hướng dẫn FDA đối với quá trình vô khuẩn, tháng chín 2004.

^b Hướng dẫn GMP, Phụ chương 1:2003 (soát xét 2005) đề cập đến ISO 14644 nhưng giới hạn đối với các hạt không nhìn thấy được xác định khác nhau.

° Các hoạt động thực hiện trong vùng này được tách ra trong Hướng dẫn EU GMP, Phụ chương 1 đưa vào Mức C và D

Phụ lục E

...

...

...

Đặc tính kỹ thuật đối với nước dùng trong quá trình

E.1. Nguồn nước

E.1.1. Nước có thể uống được hoặc nước làm thành đặc tính kỹ thuật của nước có thể uống được phải là nước nguồn để sản xuất nước chất lượng tinh khiết dùng trong sản xuất vô khuẩn. Sử dụng nguồn nước khác phải hạn chế cho mục đích làm sạch bên ngoài APA và để rửa tay trong phòng thay áo.

E.1.2. Phải xác lập và văn bản hóa đặc tính kỹ thuật của nguồn nước. Phải mô tả đúng pháp luật địa phương liên quan đến chất lượng của nguồn nước trong việc lập bản đặc tính kỹ thuật này

E.2. Nguồn nước đã xử lý

E.2.1. Nếu nguồn nước đưa xử lý bổ sung để giảm tiếp vi sinh vật tạp nhiễm thì phải duy trì sự phân chia nghiêm ngặt giữa nguồn nước như vậy với nguồn nước chưa xử lý.

CHÚ THÍCH 1 Xử lý bổ sung thích hợp có thể gồm tiệt khuẩn bằng ôzôn hoặc bằng clo như là một bước khởi đầu.

CHÚ THÍCH 2 Trong hoàn cảnh nhất định cũng có thể sử dụng nguồn nước đã xử lý ví dụ chất lỏng làm nguội trong nồi hấp khi chất lỏng làm nguội không thể tiệt khuẩn được (ví dụ bằng cách cho tuần hoàn khép kín trong nồi hấp).

E.2.2. Nguồn nước xử lý để phun làm nguội trong chu trình nồi hấp phải được theo dõi thường xuyên về hàm lượng vi sinh vật và về hoạt tính của các chất phụ gia.

...

...

...

E.3.1. Có thể sử dụng nước tinh khiết trong việc cọ rửa linh kiện, thiết bị, bao bì, ...v.v... Có thể sử dụng nước tinh khiết như một thành phần trong một số sản phẩm không qua đường tiêu hóa, ví dụ các dung dịch đựng thủy tinh thể tiếp xúc.

CHÚ THÍCH Nước tinh khiết có thể được định nghĩa trong dược điển quốc gia hoặc địa phương.

E.3.2. Phải theo dõi và kiểm soát hàm lượng vi sinh trong nước đến một giới hạn thích hợp cho các sử dụng dự kiến như yêu cầu của các điều luật có thể áp dụng hoặc đặc tính kỹ thuật của dược điển.

CHÚ THÍCH Có thể tìm phương pháp thử phù hợp trong dược điển.

E.3.3. Nước tinh khiết được phân phối trong các hệ thống cố định phải được lưu thông và giữ di động để giảm thiểu việc tạo thành màng sinh học bên trong ống dẫn và thùng. Hệ thống phải được làm vệ sinh theo quy định và theo tần số đã lập văn bản.

E.3.4. Hệ thống phân phối nước phải được thiết kế để tránh các vùng nước không chảy tự do và không cho phép nước ứ đọng.

E.3.5. Nếu trong hệ thống sử dụng bộ lọc giữ khuẩn, chúng phải được tiệt khuẩn, thử độ nguyên vẹn và phải được thay thế theo tần số và quy trình xác định. Nếu sử dụng bộ lọc có tính chất xốp khác, ví dụ bộ lọc giữ chất hạt, thì phải thay đổi tần số được xác định.

E.3.6. Thùng và hệ thống phân phối nước tinh khiết phải được làm từ vật liệu phù hợp cho sử dụng dự kiến.

E.4. Nước tiêm

...

...

...

E.4.2. Thiết bị cấp nước tiêm phải được tiền xử lý thích hợp. Sự chú ý phải nhằm vào mức vi sinh vật tạp nhiễm và/hoặc nội độc tố trong nước cấp.

Thành phần của nguồn nước vào phải xác định để chọn các bước xử lý tiếp sau. Nếu có clo thì phải xem xét việc sử dụng đệm cácbon. Nếu trong nguồn nước có các chất keo, chất hữu cơ hoặc silicat thì có thể thâm nhập vào bộ trao đổi ion, bước bổ sung chẳng hạn như có thể sử dụng bộ thẩm thấu ngược đơn hoặc kép. Khuyến nghị rằng việc cấp nước phải tuần hoàn để giảm thiểu việc tạo thành màng sinh học.

E.4.3. WFI trong hệ thống phân phối phải duy trì nhiệt độ cao hơn 70 ^oC và phải tuần hoàn trong một mạch kín. Khi nhiệt độ thấp hơn 70 ^oC phải sử dụng một chu trình vệ sinh định kỳ đã được xác nhận. Hệ thống phải được thiết kế để tránh các vùng nước không chảy tự do, và không cho phép nước ứ đọng. Nhiệt độ tối thiểu phải được theo dõi và ghi lại tại cuối của nhánh hồi lưu.

E.4.4. Hệ thống phân phối WFI phải làm bằng thép không rỉ phù hợp với sử dụng dự kiến. Tính phù hợp phải được lập thành văn bản trong xác nhận chất lượng thiết kế. Chỉ dẫn, ví dụ Đường viền ISPE, có thể kết luận về các khía cạnh thiết kế cuối cùng, kỹ thuật hàn, độ dốc nghiêng, v.v....

E.4.5. Phải tiến hành theo dõi thường xuyên độ dẫn, TOC, vi sinh vật tạp nhiễm và nội độc tố. Phải thực hiện việc theo dõi như văn bản đã quy định trên tất cả các điểm sử dụng nước có thể lấy ra từ hệ thống.

CHÚ THÍCH Có thể tìm phương pháp thử phù hợp trong dược điển.

E.4.6. Phải tẩy rửa và làm vệ sinh hệ thống WFI theo quy trình và tần số đã xác định, và sau khi có vi phạm hệ thống hoặc sau khi độ nguyên vẹn của hệ thống bị hỏng. Nếu sử dụng hóa chất trong quá trình làm sạch/tẩy rửa/vệ sinh thì việc loại chúng khỏi hệ thống phải được đánh giá và xác nhận.

Hệ thống WFI tuần hoàn khép kín liên tục ở nhiệt độ cao hơn 70 ^oC có thể không yêu cầu tẩy rửa định kỳ ngoại trừ khi có vi phạm hệ thống hoặc độ nguyên vẹn bị hỏng. Tuy vậy, khuyến nghị cung cấp để làm nóng lên, ví dụ đến 95 ^oC trong hoàn cảnh nhất định.

...

...

...

(tham khảo)

Khu vực quá trình vô khuẩn

Hình F.1 minh họa một ví dụ khu vực quá trình vô khuẩn.

CHÚ DẪN

...

...

...

Vùng quá trình không tới hạn

Vùng hỗ trợ trực tiếp

Vùng hỗ trợ trực tiếp lúc ngừng

Vùng hỗ trợ gián tiếp

Vùng hỗ trợ gián tiếp lúc ngừng

Vùng phân loại

1 Khóa khí vật liệu

...

...

...

3 Khóa khí

4 Phòng thay đổi

5 Vùng lạnh

6 Phòng quá trình vô khuẩn 1

7 Phòng quá trình vô khuẩn 2

8 Rửa lọ nhỏ, hầm tiệt khuẩn

9 Khóa khí vật liệu

10 Nồi hấp

11 Kết thúc rửa

...

...

...

THƯ MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] TCVN/ISO 9000:2007 (ISO 9000:2005) Hệ thống quản lý chất lượng - Cơ sở và thuật ngữ

[2] ISO 9004 Hệ thống quản lý chất lượng - Hướng dẫn về cải tiến tính năng

[3] TCVN 7393-3 (ISO 11137-3) Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Bức xạ - Phần 3: Hướng dẫn về đo liều

[4] ISO/TS 11139 Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Thuật ngữ

[5] ISO 14969 Trang thiết bị y tế - Hệ thống quản lý chất lượng - Hướng dẫn về áp dụng ISO 13485:2003

[6] TCVN 6916:20011) (ISO 15223) Thiết bị y tế - Ký hiệu sử dụng để trên nhãn và ý nghĩa ký hiệu

[7] ANSI/AAMI ST67:2003 Tiệt khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Yêu cầu đối với sản phẩm ghi nhãn “vô khuẩn”

...

...

...

[9] EN 556-2 Tiệt khuẩn trang thiết bị y tế - Yêu cầu đối với trang thiết bị y tế được chỉ định là “VÔ KHUẨN” - Phần 2: Yêu cầu đối với trang thiết bị y tế dùng trong quá trình vô khuẩn

[10] EN 1822-1 Bộ lọc không khí hiệu năng cao (HEPA và ULPA) - Phần 1: Phân loại, thử nghiệm tính năng, ghi nhãn

[11] Đào tạo quản lý rủi ro trang thiết bị sử dụng các nguyên lý HACCP, 2nd Edition. June 2003. Medical 2793, HACCP Alliance. Editor; George Flick, Joseph L. Salyer, et al, 320 pages

[12] Ph. Eur., European Pharmacopoeia, www.pheur.org

[13] JP, Japanese Pharmacopoeia, http://jpdb.nihs.go.jp/jp14e

[14] USP, Unites States Pharmacopoeia, www.usp.org

[15] ISPE, Baseline Guide, http://www.ispe.org/index.ww

[16] EU GMP Guide, Annex 1, http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev4.htm

[17] FDA Guidance for aseptic processing, September 2004 http://www.fda.gov/cder/

...

...

...

MỤC LỤC

Lời nói đầu

1. Phạm vi áp dụng

2. Tài liệu viện dẫn

3. Thuật ngữ và định nghĩa

4. Yếu tố của hệ thống chất lượng

5. Xác định quá trình vô khuẩn

6. Môi trường sản xuất

7. Thiết bị

...

...

...

9. Sản xuất sản phẩm

10. Mô phỏng quá trình

11. Phép thử vô khuẩn

Phụ lục A (tham khảo) - Ví dụ về biểu đồ phát triển

Phụ lục B (tham khảo) - Yếu tố cơ bản của định nghĩa về quá trình vô khuẩn

Phụ lục C (tham khảo) - Ví dụ rủi ro đặc trưng

Phụ lục D (tham khảo) - So sánh sự phân loại phòng sạch

Phụ lục E (tham khảo) - Đặc tính kỹ thuật đối với nước dùng trong quá trình

Phụ lục F (tham khảo) - Khu vực quá trình vô khuẩn

...

...

...

1) Hiện nay đã có TCVN 6916-1:2008 (ISO 15223-1:2007) Trang thiết bị y tế - Ký hiệu sử dụng đối với nhãn trang thiết bị y tế, ghi nhận và cung cấp thông tin.

Tiêu chuẩn quốc gia TCVN 8026-1:2010 (ISO 13408-1:2008) về Quá trình vô khuẩn sản phẩm chăm sóc sức khỏe - Phần 1: Yêu cầu chung